上海有機所交叉中心團隊揭示了一種全新的細胞核程序性壞死通路
細胞程序性壞死（necroptosis）是一種炎性細胞死亡途徑，已被證明是驅動(dòng)人類(lèi)多種炎性疾病和退行性疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因。在經(jīng)典的程序性壞死通路中，腫瘤壞死因子TNF在特定情況下誘導受體互作蛋白激酶RIPK1活化，隨后RIPK1與RIPK3相互作用形成壞死小體（necrosome）并激活RIPK3。RIPK3進(jìn)而磷酸化MLKL，引發(fā)MLKL構象改變、寡聚化和轉位到細胞質(zhì)膜，并在細胞質(zhì)膜上打孔以介導細胞裂解。雖然程序性壞死是一種細胞質(zhì)膜裂解性死亡形式，但細胞核仍然保持相對完整，且鮮有核膜破裂的現象。此外，控制程序性壞死發(fā)生的死亡復合物，比如壞死小體的組裝和作用均發(fā)生在細胞質(zhì)中。
2024年3月27日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超課題組在Nature Cell Biology發(fā)表了題為“Defective prelamin A processing promotes unconventional necroptosis driven by nuclear RIPK1”的研究論文，揭示了一種全新的由毒性蛋白prelamin A啟動(dòng)的細胞核程序性壞死通路。這種細胞核程序性壞死由核RIPK1介導，并誘導細胞核壞死小體的形成，進(jìn)而引起核膜的破裂和DNA向胞質(zhì)中的泄露，從而造成強烈的炎癥反應和最終的細胞死亡。
Prelamin A由LMNA基因編碼，是核纖層蛋白lamin A的前體蛋白。在正常情況下，位于細胞核內的prelamin A經(jīng)過(guò)法尼基化修飾最終被鋅金屬蛋白酶ZMPSTE24剪切去除C-端形成成熟的lamin A（圖1）。因此，法尼基化的prelamin A是一種瞬時(shí)形態(tài)，在健康的細胞和組織中不會(huì )出現。然而，在一類(lèi)罕見(jiàn)的人類(lèi)早衰疾病中，LMNA或ZMPSTE24基因突變恰好造成法尼基化的prelamin A不能被正常剪切而在細胞中發(fā)生累積（圖1）。遺傳學(xué)證據表明，法尼基化prelamin A 的積累是導致早衰疾病的唯一原因，但法尼基化prelamin A 造成毒性的分子機制至今仍不清楚。
圖1. 左，正常情況下， prelamin A經(jīng)過(guò)法尼基化修飾最終被鋅金屬蛋白酶ZMPSTE24剪切去除C-端形成成熟的lamin A。右，ZMPSTE24基因突變造成法尼基化的prelamin A在細胞中發(fā)生累積并造成毒性。
在這項研究中，研究人員發(fā)現ZMPSTE24缺失使得細胞對于TNF刺激引起的細胞死亡更加敏感。而且這種敏感性的增加是由RIPK1/RIPK3/MLKL介導的程序性壞死引起。此外，這種程序性壞死的發(fā)生依賴(lài)于prelamin A蛋白的累積。在機制上，定位于細胞核膜內側的prelamin A可以發(fā)揮支架蛋白的功能，通過(guò)其C-端招募被TNF激活的RIPK1進(jìn)入細胞核內，并促進(jìn)核RIPK1的進(jìn)一步活化，進(jìn)而誘導核RIPK3的激活以及核壞死小體的形成，最終導致核MLKL的激活和核膜的破裂、以及DNA向胞質(zhì)中的泄露和最終的細胞死亡（圖2）。
另外，研究人員還發(fā)現，這種細胞核壞死途徑依賴(lài)于prelamin A的法尼基化修飾。法尼基修飾是一種長(cháng)鏈脂肪酸修飾，可以將prelamin A錨定在細胞核膜的內側。這種錨定作用有助于穩定prelamin A所形成的平臺功能，從而促進(jìn)細胞核內壞死小體的裝配（圖2）。這一發(fā)現為臨床上采用法尼基轉移酶抑制劑進(jìn)行早衰疾病干預提供了理論依據。
圖2. 毒性蛋白prelamin A啟動(dòng)的由核RIPK1介導的非典型細胞核程序性壞死途徑的機制模式圖
最后，由于Zmpste24-/-小鼠可表現出類(lèi)似人類(lèi)早衰疾病的表型，研究人員在Zmpste24-/-小鼠的多種組織中均檢測到了RIPK1的激活以及程序性壞死的發(fā)生。重要的是，通過(guò)遺傳學(xué)的手段抑制小鼠體內RIPK1的激酶活性或者基因敲除RIPK3/MLKL，可以顯著(zhù)抑制由prelamin A引起的細胞核程序性壞死的發(fā)生，并極大的拯救Zmpste24-/-小鼠的早衰表型和顯著(zhù)延長(cháng)小鼠的壽命。
總之，這項研究確定了一種非典型的由prelamin A介導的細胞核至細胞質(zhì)的程序性壞死途徑，以及其在prelamin A相關(guān)的早衰疾病中的重要作用。由于RIPK1抑制劑目前處在多個(gè)疾病的臨床試驗當中，RIPK1抑制劑藥物的成功開(kāi)發(fā)將為治療這類(lèi)罕見(jiàn)疾病提供新的選擇。
Nature Cell Biology雜志同期發(fā)表了細胞死亡領(lǐng)域權威澳大利亞WEHI研究所John Silke教授的news & views文章對該研究進(jìn)行了新聞?dòng)^點(diǎn)評述。
中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心許代超研究員為該文通訊作者，中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心博士生楊元鑫和蘇州大學(xué)張健副教授為該文共同第一作者。中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心Yuan Junying教授、鄒呈雨研究員、單冰副研究員等人為該工作提供了寶貴的幫助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-024-01374-2
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